Микрозомална оксидација повећава реактивност молекула

Микрозомалног окидатион - низ реакција које укључују окигенасес и НАДПХ, води увођењу атома кисеоника у не-поларне молекуле и појаве њеног хидрофилног и повећава реактивност..

Реакције микросомалне оксидације врше неколико ензима који се налазе на мембранама ендоплаземског ретикулума (у случају ин витро их називају микросомалне мембране). Ензими организују кратке ланце које завршавају са цитокромом П450. Цитоцхроме П450 она интерагује са молекуларним кисеоником и укључује један атом кисеоника у молекул супстрата, доприносећи изгледу (побољшању) хидрофилности у њој, а други у молекулу воде.

Микрозомалног оксидациони реакције су реакције фазе 1 и су дизајнирани да пренесу поларних особине хидрофобне молекула и / или да повећа своју хидрофилност, побољшање реактивност молекула да учествују у реакцијама 2 фазу. У оксидационим реакцијама формирају се или отпуштају хидроксилне, карбоксилне, тиолне и амино групе, које су хидрофилне.

Микрозомални оксидациони ензими налазе се у глатком ендоплазматичном ретикулуму и представљају мешовиту функцију оксидаза (моноксигеназе).

Главни протеин овог процеса је хемопротеин - цитокром П 450. У природи постоји до 150 изоформи овог протеина, који оксидирају око 3000 различитих супстрата. Однос различитих изоформи цитокрома П 450 разликује се због генетских карактеристика. Верује се да су неке изоформе укључене у биотрансформацију ксенобиотика, док се друге метаболизирају ендогена једињења (стероидни хормони, простагландини, масне киселине итд.).

Главне реакције које спроводи цитохром П 450 су:

  • оксидативном деалкилацијом, праћено оксидацијом алкил групе (са Н, О или С атома) у алдехид и његово цепање,
  • оксидација (хидроксилација) неполарних једињења са алифатским или ароматичним прстеновима,
  • оксидацију алкохола одговарајућим алдехидима.

Рад цитокрома П450 Обезбеђују се два ензима:

  • НАДХ-цитокром б5-Оксидоредуктаза, садржи ФАД,
  • НАДПХ - цитокром П450-Оксидоредуктаза, садржи ФМН и ФАД.
Диаграм интерпоситион оф мицросомал окидатион ензимес анд тхеир фунцтионс

Оба оксидоредуводаза добијају електроне из одговарајућих редукованих еквивалената и преносе их на цитокром П450. Овај протеин, који је раније везао молекул обновљеног супстрата, везује се за молекул кисеоника. Имају други електрон, цитокром П450 врши укључивање првог атома кисеоника у хидрофобни супстрат (оксидација подлоге). Истовремено, други атом кисеоника се смањује на воду.

Секвенца реакција хидроксилације супстрата са цитокромом П 450

Суштинска карактеристика микросомалне оксидације је способност индукције или инхибиције, тј. да промени моћ процеса.

Индуктори су супстанце које активирају синтезу цитокрома П450 и транскрипцију одговарајуће мРНК. Они се десавају

1. Широк спектар деловања, који имају способност да стимулишу синтезу цитокрома П450, НАДПХ-цитокрома П450 оксидоредуктазе и глукуронилтрансферазе. Класични представници су деривати барбитурне киселине - барбитурати, диазепам, карбамазепин, рифампицин и други су такође у овој групи.

2. Уски спектар деловања, тј. стимулишу један од облика цитокрома П450 - ароматични полициклични угљоводоници (метилхолантрен, спиронолактон), етанол.

Инхибитори микросомалне оксидације су повезани са протеинским делом цитокрома или са хеме гвожђем. Они су подељени на:

1. Реверзибилно

  • директна дејства - угљен моноксид (ЦО), антиоксиданти,
  • индиректна акција, тј. утичу кроз интермедијарне производе њиховог метаболизма, који формирају комплексе са цитокромом П450 - еритромицином.

2. Неповратни инхибитори - алопуринол, аминазин, прогестерон, орални контрацептиви, тетурам, флуороурацил,

Евалуација реакција прве фазе

Евалуација микросомалне оксидације може се извршити на сљедеће начине:

  • одређивање активности микросомалних ензима након биопсије,
  • о фармакокинетици лекова,
  • уз помоћ метаболичких маркера (тест антипирина).

Антипирински тест

Субјекат узима ујутру на празан амидопирин желуца брзином од 6 мг / кг тежине. 4 порције урина сакупљају се у опсегу од 1 до 6 сати, 6-12, 12-24 и 45-48 сати, респективно. Измерена је запремина урина. Најкасније 24 сата, урин се центрифугира или филтрира. Затим се истражује концентрација 4-аминоантипирина и његовог метаболита Н-ацетил-4-аминоантипира у урину.

Виии. Биотрансформација ЛВ. Микрозомални ензими јетре

Биотрансформација - промена хемијске структуре и физичких карактеристика лека под дејством телесних ензима. Намена: уклањање ксенобиотика претварањем неполарних липофилних једињења у поларну хидрофилну (није реабсорбирано у поцх.кан.)

• микросомална - повезана са малим субћелијским фрагментима глатких ЕПР - микросома, који се формирају хомогенизацијом јетре или црева јетре, бубрезима, плућима, ГМ (мање);

• не-микросомална - локализована у цитосолу, митохондрија јетре, црева, бубрези, ГМ, кожа, ЦО;

Метаболизам ЛВ се дели на: метаболичку трансформацију и биосинтетику (коњугација)

1) Метаболичка трансформација: оксидација, редукција, хидролиза

Оксидација: под дејством микросомалног система ензима (мешовите функције оксидаза, главна компонента је цитокром П450 (хемопротеин са кисеоником у центру)). Реакција се наставља са учешћем цитокром редуктазе и НАДПХ;

РХ + О (2) + НАДПХ + Х + => РОХ + Х (2) О + НАДП +

Постоје различити изоензими цитокрома, они се комбинују у породице и подфамилије и означени су ЦИП1А1... неки су строго специфични, неки нису; највећа количина лекова се метаболише у јетри уз учешће ЦИП3А4;

под дејством не-микросомалних ензима:

МАО-А: Катехоламинска деаминација

алкохол дехидрогеназа: етанол -> ацеталдехид

ксантин оксидаза: хидроксилација пуринских база

Опоравак: придржавање молекула ЛВ Х + или уклањање О-

микросомални ензими (хлорамфеникол опоравак

не-микросом (рестаурација хлорал хидрата, интестинална редуктаза мезалазина)

Хидролиза: доводи до разградње естарских, амидних и фосфатних веза

већина не-микросомалних ензима (естераза, амидаза, фосфатаза - процаин, бензокаин)

микросомални ензими (амидаза - прокаинамид)

Резултат метаболичке трансформације: смањење токсичности првобитних супстанци, стварање активних метаболита из пролекова (еналаприл, валацикловир), може бити формирање токсичних једињења (парацетамол, инактивација - глутатион)

2) а биосинтезе трансформација: функционалне групе молекула или њихових метаболита ЛП остацима придружио ендогене једињења (глукуронска, сумпорна киселина, глутатиона, глицин) или јако поларни хемијских група (ацетил, метил). Реакције настављају са учешћем микросомалних и не-микросомалних ензима јетре и других ткива (црева...), претежно трансферазе.

глукуронском ацид: уридин ди-фосфат-глуцуронил-т-ф има ниску специфичност субстрата (много ЛП, билирубин, тироидни хормони), коњугати са жучи у црева изведене.

сумпорна киселина: сулфо-тф углавном фенолна једињења, катехоламини, стероидни хормони, тироидни хормони;

глутатион: глутатион-СХ-С-тф у цитосолу, реакција са епоксидима, хинони, токсични метаболит парацетамолом.

Резултат биосинтетске трансформације: смањење активности и токсичност лека (осим миноксидила, морфина)

Фактори који утичу на биотрансформацију:

• спол (синтеза микросомалних ензима регулише андрогени => код мушкараца, њихова активност је већа, етанол, естрогени, бензодиазепини се брже метаболишу)

• старост (активност микросомалних ензима достигне ниво норме за 1-6 месеци живота, смањује се код старијих)

• стање тела (болести јетре, ХФ, дијабетеса, хипере или хипотироидизма)

• пријем других лекова (Индуцторс микрозома оксидацију: фенобарбитон и рифампицин проузроковати смањење терапеутски ефекат ЦОЦ, хроничну уношење алкохола, изониазид изазвати повећање токсичности парацетамола, инхибитори: циметидин, макролиди, азоли, ципрофлоксацин изазвати смањење оксидацију варфарина, азоли изазвати повећање нефротокисцхеского ефекат циклоспорина, омепразол узрокује смањење ефикасности клопидогрела, фуранокумарина сокова грејпфрута, тракта свињетске траве су такође индуктори)

• генетски фактори (гени генетичког полиморфизма цитохрома П450 изоензима, недостатак ацетил-т-п изазива повећање нежељених дејстава приликом пријема сулфонамиди, изониазид, неуспех р6-ФДГ еритроците приликом пријема сулфонамиди, хлорамфеникол, хемолитичка анемија узрокује становника тропима, субтропа)

Ик. Биолошка доступност ЛП - део администриране дозе ЛП, који је достигао системски проток крви, изражен као проценат; са парентералном администрацијом се узимају као 100%, док се интерна администрација обично смањује, узроци су:

· Утицај хлороводоничне киселине, гастроинтестиналних ензима

· Хидрофилност и поларитет једињења (бета-лактамски антибиотици)

· Метаболизам у цревном зиду (леводопа прелази у допамин под дејством ДОФА декарбоксилазе, дигоксин се метаболише од цревне микрофлоре)

· Уклањање супстрата Р-гликопротеина (дигоксина)

· Елиминација пролазом кроз јетру (нитроглицерин се елиминише за 90%)

· Непотпуно ослобађање од таблетне дозне форме

Напомена: Фармацеутски еквивалентни препарати који се производе под различитим условима могу се разликовати у биорасположивости, степен апсорпције = препарати морају бити биоеквивалентни (једнака биорасположивост, иста стопа достизања максималне концентрације у крви)

Датум додавања: 2018-06-27; Просмотров: 18; ОРДЕР ВОРК

ОДЕЉАК 12 ОДЛАГАЊЕ ТОКСИЧНИХ СНОВИ У ОРГАНИЗМУ

Јетра је највећа жлезда у дигестивном тракту. Функцију биохемијске лабораторије врши у организму и игра важну улогу у метаболизму протеина, угљених хидрата и липида (види доле). Јетра синтетизује Кључни крвне плазме протеини :. Албумин, фибриноген, протромбин, тсеруло-плазмин, трансферин, ангиотензина итд Кроз ових протеина је посредоване јетре укључени у таквим важним процесима, као одржавање онцотиц притисак, регулација крвног притиска и запремине крви, згрушавање крви, метаболизам жељеза, итд.

Најважнија јетра функција је детоксикација (или баријера). То је од суштинског значаја за очување живота организма. У јетри се јавља неутрализација супстанци као што је билирубин и производи аминокиселинских катаболизма у цревима, као и лекови и токсичне супстанце егзогеног порекла, НХ, су инактивирани.3 - производ метаболизма азота, који се као резултат ензимских реакција претвара у нетоксичне уреје, хормоне и биогене амине.

Супстанце које улазе у тело из околине и које се не користе за изградњу ткива или као извори енергије се називају стране супстанце или ксенобиотике. Ове супстанце могу бити упаковане у храну, кроз кожу или удахнути ваздух.

Стране супстанце или ксенобиотике су подељене у две групе:

• производи људских активности (индустрија, пољопривреда, саобраћај);

• Хемикалије за домаћинство - детерџенти, инсектициди, парфеми.

Хидрофилни ксенобиотици се излучују непромењено у урину, хидрофобни могу да остану у ткивима, везују се за протеине или формирају комплексе

са липидима ћелијских мембрана. Током времена акумулација ћелија ткива стране материје доводи до кршења њихових функција. Да би се такве супстанце уклониле непотребним за организам у процесу еволуције, развијени су механизми њихове детоксикације (неутрализације) и елиминације из организма.

И. МЕХАНИЗМИ КЕНОБИОТСКЕ ДЕЦОНТАМИНАЦИЈЕ

Неутрализација већине ксенобиотика се јавља хемијским модификацијама и наставља у 2 фазе (Слика 12-1). Као резултат ове серије реакција, ксенобиотици постају више хидрофилни и излучују се у урину. Супстанце које су више хидрофобне или имају високу молекуларну тежину (> 300 кД) чешће се излучују у црева помоћу жучи, а затим уклањају се с фецесом.

Систем неутрализације обухвата многе различите ензиме, под чијим дејством практично сваки ксенобиотик може бити модификован.

Микрозомални ензими катализују реакције Ц-хидроксилације, Н-хидроксилације, О-, Н-, С-деалкилације, оксидативне деаминације, сулфо-оксидације и епоксидације (Табела 12-1).

У мембранама ЕР скоро сва ткива локализовала систем микросомалне оксидације (оксидација моноксигеназе). У експерименту, када се ЕР излази из ћелија, мембрана се разбија на делове, од којих свака формира затворени везикл, микросом, па према томе назив микросомална оксидација. Овај систем пружа прву фазу неутрализације већине хидрофобних супстанци. Ензими бубрега, плућа, коже и гастроинтестиналног тракта могу бити укључени у метаболизам ксенобиотика, али су најактивнији у јетри. Група микросомалних ензима укључује специфичне оксидазе, различите хидролазе и ензиме коњугације.

Сл. 12-1. Метаболизам и елиминација ксенобиотика из тела. РХ је ксенобиотик; К - група која се користи у коњугацији (глутатион, глукуронил итд.); М је молекулска тежина. Од многих цитокрома П450-На слици је само једна зависна реакција - ксенобиотска хидроксилација. Током прве фазе поларна група ОХ - уведена је у структуру супстанце РХ. Следећа реакција коњугације; у зависности од растворљивости и молекулске тежине, коњугат се уклања било бубрезима или са фецесом.

Главне функције јетре

Синтеза и слом гликогена

Размена липида и њихових деривата

Синтеза масних киселина и масти из угљених хидрата Синтеза и излучивање холестерола Формација липопротеина Кетогенеза

Синтеза жучних киселина 25-хидроксилација витамина Д3

Синтеза протеина у плазми (укључујући факторе коагулације крви) Синтеза уреје (неутрализација амонијака)

Размјена хормона Метаболизам и секрецење стероидних хормона Метаболизам полипептидних хормона

Метаболизам и излучивање билирубина

гликоген витамин а витамин б12 гвожђе

Лијекови и ванземаљске супстанце

Метаболизам и излучивање

Табела 12-1. Могуће модификације ксенобиотика у првој фази неутрализације

Друга фаза - реакције коњугације, које резултирају страном супстанцом модификованим ензимским системима ЕР, повезано је са ендогеним супстратима - глукуронском киселином, сумпорном киселином, глицином, глутатионом. Добијени коњугат се уклања из тела.

А. МИКРОСОМАЛНА ОКСИДАЦИЈА

Микосомалне оксидазе су ензими локализовани у мембранама глатког ЕР, који функционишу у комбинацији са два спољна митохондријална ЦПЕ. Ензими катализирају редукцију једног атома молекула О2 са формирањем воде и укључивањем другог атома кисеоника у оксидовану супстанцу, названу микросомална оксидаза са мешовитом функцијом или микросомном моноксигеназом. Оксидација моноксигеназе се обично проучава применом микросомских препарата.

1. Главни ензими микросомалних електронских транспортних ланаца

Микрозомални систем не садржи компоненте протеина који растворе цитосол, сви ензими су мембрански протеини чији су активни центри лоцирани на цитоплаземској површини ЕР. Систем укључује неколико протеина који чине електронски транспортни ланци (ЦПЕ). У ЕР постоје два таква ланца, прва се састоји од два ензима - НАДПХ-П450 редуктазе и цитокрома П450, други обухвата ензим НАДХ-цитокром-б5редуктазни цитокром б5 и други ензим је стеароил-ЦоА десатураза.

Електронски транспортни ланац - НАДПХ-П450 редуктаза - цитокром П450. У већини случајева, донор електрона (е) за овај ланац је НАДПХ, оксидован од стране НАДПХ-П450 редуктазе Ензим као протетска група садржи 2 коенцима - флавинаден-ниндинуклеотид (ФАД) и флавин мононуклеотид (ФМН). Протони и електрони са НАДПХ-ом пролазе секвенцијално на коензиме НАДПХ-П450 редуктазе. Рециклирани ФМН (ФМНХ2) оксидисана цитохромом П450 (погледајте дијаграм испод).

Цитоцхроме П450 - хемопротеин, садржи протетску групу хема и има места везивања за кисеоник и супстрат (ксенобиотик). Име цитокрома П450 указује на максималну апсорпцију комплекса цитокрома П450 лежи у регији од 450 нм.

Оксидабилни супстрат (донор електрона) за НАДХ-цитокром б5-редуктазе - НАДХ (погледајте дијаграм испод). Протони и електрони из НАДХ преносе се у коензим ФАД редуктазу, а следећи акцептор електрона је Фе 3+ цитокром б5. Цитоцхроме б5 у неким случајевима може бити електрон донатор (е) за цитокром П450 или за стеароил-ЦоА десатуразу, која катализује стварање двоструких веза у масним киселинама, преносећи електроне на кисеоник да би се формирала вода (Слика 12-2).

НАДХ-цитокром б5 редуктаза је дводимензионални протеин. Глобуларни цитосолни домен повезује протетску групу - коенцим ФАД, и један хидрофобни "реп" сидро протеин у мембрани.

Цитоцхроме б5 - протеин који садржи хеме, који има домен који се налази на површини ЕР мембране, и кратак

Сл. 12-2. Електронски транспортни кругови ЕР. РХ - супстрат цитокрома П450; стрелице указују на реакције преноса електрона. У једном систему, НАДПХ се оксидише помоћу НАДПХ цитокрома П450-редуктазе, која затим преноси електроне у читаву породицу цитокрома П450. Други систем укључује оксидацију НАДХ цитокрома б5-редуктазе, електроне иду у цитокром б5; редукована форма цитокрома б5 оксидише стеароил ЦоА десатуразу, која преноси електроне у О2.

ренни "у спиралном домену липидних двослоја.

НАДХ-цитокром б5-редуктазе и цитокрома б5, будући да су "засидрани" протеини, нису строго одређени на одређеним деловима ЕР мембране и стога могу промијенити њихову локализацију.

2. Функционисање цитокрома П450

Познато је да је молекуларни кисеоник у троплетном стању инертан и не може интераговати са органским једињењима. Да би реакција кисеоника била реактивна, неопходно је претворити у синглет користећи ензимске системе за његово смањење. Међу њима је монокигеназни систем који садржи цитокром П450. Везивање на активном месту цитокрома П450 липофилна супстанца РХ и молекули кисеоника повећавају оксидативну активност ензима. Један атом кисеоника траје 2 е и иде у О 2- форму. Донатор електрона је НАДПХ, који се оксидира помоћу НАДПХ-цитокрома П450 редуктазе. О 2-взаимодејствиа с протоне: О 2- + 2Х + → Х2Ох, и вода се формира. Други атом молекула кисеоника је укључен у супстрат РХ, формирајући хидроксилну групу супстанце Р-ОХ (Слика 12-3).

Укупна једначина реакције хидроксилације супстанце РХ ензима микросомалне оксидације:

РХ + О2 + НАДПХ + Х + → РОХ + Х2О + НАДП +.

Подлоге П450 Може бити много хидрофобних супстанци и егзогених (лекова, ксенобиотика) и ендогених (стероида, масних киселина, итд.) Порекла.

Тако је, као резултат прве фазе неутрализације која укључује цитокром П450 Постоји модификација супстанци са формирањем функционалних група које повећавају растворљивост хидрофобног једињења. Као резултат модификације, молекул може изгубити своју биолошку активност или чак формирати активније једињење од супстанце из које је формирана.

3. Особине система микрозомалне оксидације

Најважнија својства микрозомалних оксидационих ензима су: широка специфичност супстрата, која омогућује неутрализацију различитих супстанци по структури и регулацију активности индукционим механизмом.

Широка специфичност супстрата. Исоформс П450

До сада је описано око 150 цитокрома П гена.450, кодирање различитих изоформи ензима. Свака од изоформа Р450

Сл. 12-3. Транспорт електрона у оксидацији моноксигеназе уз учешће П450. Везивање (1) на активном месту цитокрома П450 супстанца РХ активира смањење гвожђа у хеме - први електронски спој (2). Промена валенце гвожђа повећава афинитет комплекса П450-Фе 2+ -РХ до молекула кисеоника (3). Изглед на месту везивања цитокрома П450 О молекули2 убрзава везивање другог електрона и формирање комплекса П450-Фе2+Ох2 - -РХ (4). Х следећи корак (5) Фе 2+ је оксидован, други електрон је везан за молекул киселине П450-Фе 3+ О2 2-. Смањени кисеонички атом (О 2-) везује 2 протона и формира се 1 молекул воде. Други атом кисеоника користи се за изградњу ОХ групе (6). Модификована супстанца Р-ОХ је одвојена од ензима (7).

има много подлога. Ови супстрати могу бити и ендогене липофилне супстанце, чија модификација улази у пут нормални метаболизам ових једињења, и хидрофобне ксенобиотике, укључујући лекове. Одређени цитохром П изоформи450 укључени у метаболизам једињења ниске молекулске масе, као што су етанол и ацетон.

Регулација активности система микросомалне оксидације

Активност микросомалног система регулисана је на нивоу транскрипције или пост-транскрипцијских промена. Индукција синтезе дозвољава повећање количине ензима у одговору на уношење или стварање супстанци у организму, чије уклањање није могуће без учешћа микросомалног оксидационог система.

Тренутно је описано више од 250 хемијских једињења која индукују микросомалне ензиме. Ови индуктори укључују барбитурате, полицикличне

Цхес ароматични угљоводоници, алкохоли, кетони и неки стероиди. Упркос разноликости хемијске структуре, сви индуктори имају низ заједничких карактеристика; они су класификовани као липофилна једињења и служе као супстрати за цитокром П450.

Б. КОЊУГАЦИЈА - ДРУГА ФАЗА СНОВИ

Друга фаза деконтаминације су реакције коњугације, током којих се у функционалне групе формиране у првој фази додају други молекули или групе ендогеног порекла, што повећава хидрофилност и смањује токсичност ксенобиотика (Табела 12-2).

1. Учешће трансфераза у реакцијама коњугације

Сви ензими који функционишу у другој фази ксенобиотске детоксификације класификују се као трансферазе. Карактерише их широка специфичност супстрата.

Табела 12-2. Главни ензими и метаболити укључени у коњугацију

Локализован углавном у ЕР уридин дифосфата (УДП) -глукуронилтрансферазе, остатак глукуронске киселине је везан за молекул супстанце насталог током оксидације микросома (Слика 12-4).

Генерално, реакција која обухвата УДП-глукуронил трансферазу је забележена на следећи начин:

Цитоплазмична сулфотрансфераза катализује реакцију коњугације, током које се остаци сумпорне киселине (-СО3Х) из 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосулфата (ФАПС) припада фенолима, алкохолима или аминокиселинама (Слика 12-5).

Реакција која укључује сулфотрансферазу у општем облику пише на следећи начин:

Сл. 12-4. Уридинифофосфоглукуронска киселина (УДФ-Ц6Х9О6).

Ензими сулфотрансфераза и УДП-глукуронилтрансфераза укључени су у неутрализацију ксенобиотика, инактивацију лекова и ендогена биолошки активна једињења.

Посебно место међу ензима укљученим у неутрализацију ксенобиотика, инактивацију нормалних метаболита, лекова, узимају глутатион-трансферазу (ГТ). Глутатионе трансферазе функционишу у свим ткивима и играју важну улогу у инактивацији својих метаболита: неки стероидни хормони, простагландини, билирубин, жучне киселине и ПОЛ производе.

За многе изоформе ГТ познато је да имају различите специфичности супстрата. У ћелији ХТ се углавном локализује у цитосолу, али постоје варијанте ензима у језгру и митохондријама. ГТ захтева глутатион (ГСХ) да ради (Слика 12-6).

Глутатион је трипептид Глу-Цис-Гли (остатак глутаминске киселине је везан за цистеин карбоксил групом радикала).

Сл. 12-5. 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосулфат (ФАФ-СО3Х).

Сл. 12-6. Глутатион (ГСХ).

ГТ имају широку специфичност за супстрате, укупни број који прелази 3000. ГТ везује врло много хидрофобних супстанци и инактивише их, али само они који имају поларну групу пролазе хемијску модификацију која укључује глутатион. То јест, подлоге су супстанце које, с једне стране, имају електрофилни центар (на примјер, ОХ група), а с друге стране, хидрофобне зоне. Неутрализација, тј. хемијска модификација ксенобиотика уз учешће ГТ може се обавити на три различита начина:

• коњугацијом супстрата Р са глутатионом (ГСХ):

• као резултат нуклеофилне супституције:

• смањење органских пероксида алкохолима:

У реакцији: УН - хидропероксидна група, ГССГ - оксидовани глутатион.

Систем неутрализације који укључује ГТ и глутатионе игра јединствену улогу у обликовању отпорности тела широком разноликошћу утицаја и најважнији је одбрамбени механизам ћелије. У току биотрансформације неких ксенобиотика под дејством ХТ, формирају се тиоетери (РСГ коњугати), који се затим претварају у меркаптане, међу којима се налазе и токсични производи. Међутим, ГСХ коњугати са већином ксенобиотика су мање реактивни и хидрофилнији од почетних материјала, па самим тим и мање токсични и лакше излучују из тела (Слика 12-7).

Сл. 12-7. Неутрализација 1-хлоро, 2,4-динитробен-пепела са учешћем глутатиона.

ХТ, по својим хидрофобним центрима, могу не-ковалентно везати огромну количину липофилних једињења (физичка неутрализација), спречавајући њихово увођење у липидни слој мембрана и поремећај ћелијских функција. Према томе, ХТ се понекад назива интрацелуларним албумином.

ГТ може ковалентно везати ксенобиотике, који су јаки електролити. Додавање таквих супстанци је "самоубиство" за ХТ, али додатни заштитни механизам за ћелију.

Ацетилтрансферазе катализују реакције коњугације - преношење ацетилског остатка из ацетил ЦоА у азот групе -СО2НХ2, на пример у саставу сулфонамида. Мембрана и цитоплаземске метилтрансферазе које укључују САМ метилат групе -П = О, -НХ2 и СХ групе ксенобиотика.

2. Улога епоксидних киселина у формирању диола

У другој фази неутрализације (реакције коњугације), укључени су и неки други ензими. Епоксид хидролаза (епоксидна хидратаза) додаје воду бензену, бензпреновим епоксидима и другим полицикличним угљоводоницима формираним током прве фазе неутрализације и претвара их у диоле (слика 12-8). Епоксиди формирани микросомалном оксидацијом су канцерогени. Они поседују високу хемијску активност и могу учествовати у реакцијама неензимске алкилације ДНК, РНК, протеина (види одељак 16). Хемијске модификације ових молекула могу довести до трансформације нормалне ћелије у туморску ћелију.

Сл. 12-8. Неутрализација бензантрацена. Е1 - микросомални ензимски систем; Е2 - епоксидна хидратаза.

Б. СМАЊЕЊЕ АМИНО КИСЕЛИНЕ У ИНТЕСТИНИ. РАЗВОЈ И ОДРЖАВАЊЕ ПРОИЗВОДА РОТАЦИЈЕ ОД ОРГАНИЗМА

Амино киселине које нису апсорбоване у ћелије црева користе микрофлора дебелог црева као хранива. Ензими бактерија разбијају амино киселине и претварају их у амине, феноле, индоле, скатоле, водоник сулфиде и друга једињења која су токсична по тело. Овај процес се понекад назива протеинска гнилоба у цревима. Основа распада лежи у декарбоксилацији и деаминацији амино киселина.

Формирање и неутрализација н-крезола и фенола

Под дејством бактеријских ензима, тирозин амино киселине може формирати фенол и крезол уништавањем бочних ланаца амино киселина микробима (Слика 12-9).

Апсорбовани производи преко порталне вене улазе у јетру, где се неутрализација фенола и крезола може појавити коњугацијом са остатком сумпорне киселине (ФАПС) или са глукуронском киселином као део УДП-глукуроната. Реакције коњугације фенола и крезола са ФАПС

катализује ензим сулфотрансферазу (Слика 12-10).

Коњугација глукуронских киселина са фенолом и крезолом се јавља уз учешће ензима УДП-глукуронилтрансферазе (Слика 12-11). Производи коњугације су добро растворљиви у води и излучују се урином преко бубрега. Повећање броја коњугата глукуронске киселине са фенолом и крезолом се налази у урину уз повећање продуката пропадања протеина у цревима.

Формирање и неутрализација индола и скатола

У цревима, микроорганизми формирају индол и скатол из триптофана аминокиселине. Бактерије уништавају бочни ланац триптофана, остављајући структуру прстена нетакнуте.

Индол се формира уклањањем бочног ланца од стране бактерија, вероватно у облику серина или аланина (слика 12-12).

Скатол и индол су неутралисани у јетри у 2 стадијума. Прво, као резултат микросомалне оксидације, стичу хидроксилну групу. Тако, индол улази у индоксил, а затим улази у реакцију коњугације са ФАПС, формирајући индоксилсулфурску киселину, калијумову со

Сл. 12-9. Тирозни катаболизам од стране бактерија. Е - бактеријски ензими.

Сл. 12-10. Коњугација фенола и крезола са ФАПС. Е-сулфотрансфераза.

Сл. 12-11. Учешће УДП-глукуронилтрансферазе у неутрализацији крезола и фенола. Е - УДФ-глуку-ронилтрансфераза.

Сл. 12-12. Катаболизам триптофана дејством бактерија. Е - бактеријски ензими.

која је добила име животињског индицана

Неутрализација бензоичне киселине

Синтеза хипурске киселине из бензојске киселине и глицина код људи и већине животиња, углавном у јетри (слика 12-14). Брзина ове реакције одражава функционално стање јетре.

У клиничкој пракси, одређивање брзине формирања и излучивања хипурске киселине се користи након увођења ксенобиотске бензојеве киселине (натријум бензојеве киселине) у организам - узорак Квик-а.

Г. ВЕЗОВАЊЕ, ТРАНСПОРТ И РАСХЛАЂИВАЊЕ

У крвној плазми, многи ендогени и егзогени липофилни супстанци транспортују албумин и други протеини.

Албумин је главни протеин у плазми који везује различите хидрофобне супстанце. Може да функционише као протеин за пренос билирубина, ксенобиотике и лековитих супстанци.

Поред албумина, ксенобиотика се може транспортовати кроз крв у саставу липопротеина, као иу комбинацији са киселином α1-глицо протеин. Карактеристика овог гликопротеина

Сл. 12-13. Учешће сулфотрансферазе у неутрализацији индола. Е-сулфотрансфераза.

Сл. 12-14. Формирање хипурске киселине из бензојеве киселине и глицина. Е - глицин трансфераза.

је да је то индуцибилни протеин који је укључен у одговор тела на промене стреса, као што је инфаркт миокарда, инфламаторни процеси; његова количина у плазми се повећава заједно са другим протеинима. Везивање ксенобиотика, кисело α1-гликопротеин их инактивира и транспортује до јетре, где се комплекс с протеином разбија, а стране материје се неутралишу и уклањају из тела.

Укључивање П-гликопротеина у елиминацију ксенобиотика

Врло важан механизам за елиминацију хидрофобних ксенобиотика из ћелије је функционисање П-гликопротеина (транспорт АТП-асе). П-гликопротеин је фосфогликопротеин са молекулском масом од 170 кДа, који је присутан у плазма мембрани ћелија многих ткива, посебно бубрега и црева. Полипептидни ланац овог протеина садржи 1280 амино киселинских остатака, формирајући 12 трансмембранских домена и два АТП везујућа центра (Слика 12-15).

Нормално, његова функција се састоји у излучивању јода хлора и хидрофобних токсичних једињења из ћелија.

Када хидрофобна супстанца (на пример, лек против рака) улази у ћелију, она се уклања из њега помоћу П-гликопротеина са енергијом (Слика 12-16). Смањивање броја лекова у ћелији смањује ефикасност његове употребе у хемотерапији канцера.

Е. ИНКЦИЈА ЗАШТИТНИХ СИСТЕМА

Многи од ензима који су укључени у прву и другу фазу неутрализације су индуцибилни протеини. Чак иу древним временима, краљ Митхридатес је знао да ако систематски узимате мале дозе отрова, можете избјећи акутно тровање. Ефекат "Митхридатес" заснива се на индукцији одређених заштитних система (Табела 12-3).

У ЕР мембранама цитокрома П450 садржи више (20%) од других мембранских везаних ензима. Фармацеутска супстанца фенобарбитал активира синтезу цитокрома

Сл. 12-15. Структура П-гликопротеина. П-гликопротеин је интегрални протеин који има 12 трансмембранских домена који пенетрирају двослој из цитоплазме мембране. Н- и Ц-крајеви протеина претварају се у цитосол. П-гликопротеинска места на спољној површини мембране су гликозилована. Регион између шесте и седме домене има центре за везивање АТП-а и аутофосфорилације.

Сл. 12-16. Функционисање П-гликопротеина.

Осенчени овал је лек против рака (хидрофобна супстанца).

Р450, УДП-глукуронилтрансфераза и епоксидна хидролаза. На пример, код животиња које су ињектиране са индукцијом фенобарбитала, повећава се површина ЕР мембрана, која достигне 90% свих мембранских структура ћелије, а као резултат повећава број ензима укључених у неутрализацију ксенобиотика или токсичних супстанци ендогеног порекла.

Током хемотерапије малигних процеса, почетна ефикасност лека се често смањује постепено. Штавише, развија се отпорност на више врста, тј. отпорност не само на овај лек, већ и на читав низ других лекова. То је зато што лекови против рака изазивају синтезу П-гликопротеина, глутатион-а и трансферазе глутатиона. Употреба супстанци које инхибирају или активирају синтезу П-гликопротеина, као и

ензими синтезе глутатиона, повећава ефикасност хемиотерапије.

Метали су индуктори синтезе глутатиона и метал-лосионин протеина мале молекулске масе, који имају СХ-групе способне да их везују. Као резултат тога, отпор тела на отрове и лекове се повећава.

Повећавање количине трансферазе глутатиона повећава способност тела да се прилагоди све већем загађењу животне средине. Индукција ензима објашњава одсуство антикарциногеног дејства када се користи одређени број лековитих супстанци. Поред тога, индуктори синтезе глутатион-трансферазе - нормални метаболити - полни хормони, јодотирони и кортизол. Катехоламини, преко система аденилат циклазе, фосфорилишу глутхиотрансферазу и повећавају његову активност.

Неколико супстанци, укључујући лекове (на пример, тешке метале, полифеноле, С-алкиле глутатиона, неке хербициде) инхибирају глутатион-трансферазу.

ии. биотрансформација лекова

Лекови који улазе у тело пролазе кроз следеће трансформације:

• везивање за протеине и транспорт крви;

• интеракција са рецепторима;

• дистрибуција у ткивима;

• метаболизам и излучивање.

Механизам прве фазе (апсорпција) одређује се физичко-хемијским својствима лека. Хидрофобна једињења лако пенетрирају мембране једноставном дифузијом, док се

Табела 12-3. Индукција ксенобиотских заштитних система

као лековите супстанце, нерастворне у липидима, пенетрирају мембране трансмембранским трансфером уз учешће различитих врста транслоказа. Неке нерастворне велике честице могу пенетрирати у лимфни систем помоћу пиноцитозе.

Следеће фазе метаболизма лекова у телу су такође одређене његовом хемијском структуром - хидрофобни молекули се крећу кроз крв у комбинацији са албумином, киселим α1-гликопротеин или липопротеински састав. У зависности од структуре, лековита супстанца може да излази из крви у ћелију или се, као аналоги ендогених супстанци, веже на рецепторе ћелијске мембране.

Ефекат на телу већине лекова зауставља се у одређеном тренутку након што се узимају. Прекид може доћи због тога што се лек излучује из тела или непромењен - то је карактеристично за хидрофилна једињења или у облику производа његове хемијске модификације (биотрансформација).

А. ПРИРОДА ПРОМЕНА У БИОТРАНСФОРМАЦИЈИ МЕДИЦИНСКИХ СНОВИ

Биокемијске трансформације лековитих супстанци у људском телу, обезбеђујући њихову инактивацију и детоксификацију, су посебна манифестација биотрансформације страних једињења.

Као резултат биотрансформације лековитих супстанци може доћи:

• инактивација лековитих супстанци, тј. смањење њихове фармаколошке активности;

• повећана активност дрога;

• формирање токсичних метаболита.

Инактивација лековитих супстанци

Инактивација лијекова, као и сви ксенобиотици, се јавља у 2 фазе. Прва фаза је хемијска модификација под дејством ензима моноксигеназног система ЕР. На пример, лековита супстанца барбитурат у току биотрансформације претвара у хидроксибарбитрат, која затим учествује у реакцији коњугације са остатком глукуронске киселине. Ензим глукуронилтрансфераза катализује стварање барбитурат глукуронида и користи УДП-глукуронил као извор глукуронске киселине (Слика 12-17).

У првој фази неутрализације под дејством моноксигеназа формирају реактивне групе -ОХ, -ЦООХ, -НХ2, -СХ и др. Хемијска једињења која већ имају ове групе одмах улазе у другу фазу неутрализације, реакцију коњугације.

Повећана активност дроге

Као пример повећања активности супстанце у процесу његових трансформација у тијелу, може се дати формирање десметилимин-прамина из имипрамина. Десметилимипрамин има изражену способност да ублажи депресију у менталним поремећајима (слика 12-18).

Хемијске трансформације одређених лекова у телу довеле су до промене природе њихове активности. На пример, ипразид је антидепресив који се, као резултат деалкилације, претвара у изониазид, који има анти-туберкулозни ефекат (слика 12-19).

Формирање токсичних производа као резултат реакције биотрансформације. У неким случајевима, хемијске трансформације лекова у организму могу довести до њихових токсичних својстава. Дакле

Сл. 12-17. Метаболизам барбитурата у јетри. Е1 - микросомални оксидациони ензими; Е2 - глитцх-ронилтрансферасе.

Сл. 12-18. Активација имипрамина као резултат реакције деметилације.

Сл. 12-19. Формација изониазида током деалкилације ипраниазида.

Сл. 12-20. Трансформација фенацетина у токсични производ - парапхенетидин.

антипиретичан, аналгетик, фенетин антиинфламаторног средства се претвара у парапхенетидин, узрокујући хипоксију услед формирања метхемоглобина, неактивног облика Хб (Слика 12-20).

Реакције коњугације

Друга фаза инактивације је коњугација (везивање) лековитих супстанци, која су прешла у било коју трансформацију у првој фази, као и природни лекови. Гликин на карбоксил групу, глукуронску киселину или остатку сумпорне киселине на ОХ групи, ацетилни остатак на НХ може се додати производима формираним ензимима микросомалне оксидације.2-група.

У трансформацијама друге фазе инактивације лекова формирају се ендогена једињења која се формирају у телу са потрошњом енергије САМ: (АТП), УДП

глукуронат (УТП), ацетил-ЦоА (АТП) и други. Стога се може рећи да реакције коњугације укључују енергију ових макроергијских једињења.

Примјер реакције коњугације је глукуронид хидроксибарбитрат под дејством глукуронилтрансферазе, описан раније (види Слику 12-17). Као пример О-метилације лека, може се узети једна од фаза биотрансформације метилдопа лека, која нарушава формирање адренергичног медијатора и користи се као антихипертензива (Слика 12-21).

У неизмењеној форми, високо хидрофилна једињења се углавном излучују. Од липофилних супстанци изузетак је направљен за инхалациону анестезију, од којих већина не улази у хемијске реакције у организму. Изводе их плућа у истој форми у којој су уведени.

Сл. 12-21. Биотрансформација лековите супстанце (метилдопа).

Б. ФАКТОРИ НА ПОДРУЧЈУ АКТИВНОСТИ

ЕНОТЕ БИОТРФОРМАЦИЈЕ ДРОГА

Лекови као резултат хемијске модификације, по правилу, губе своју биолошку активност. Стога, ове реакције ограничавају временске ефекте лијекова. Са патологијом јетре, праћеном смањењем активности микросомалних ензима, повећава се трајање деловања једног броја лекова.

Неки лекови смањују активност моноксигеназног система. На пример, левомиоцетин и бутадијум инхибирају микрозомалне оксидацијске ензиме. Антихолинестеразни агенси, инхибитори моноаминог оксидазе, ометају фазу коњугације, тако да продужавају ефекте лекова који су инактивирани овим ензима. Поред тога, брзина сваке од реакција биотрансформације лековите супстанце зависи од генетских, физиолошких фактора и еколошког стања животне средине.

Осетљивост на лек варира са годинама. На пример, код новорођенчади, активност метаболизма лека у првом месецу живота значајно се разликује од одраслих. Ово је због неуспеха многих ензима укључених у биотрансформацију лековитих супстанци, функције бубрега, повећане пропустљивости крвно-мозних баријера, хипоплазије централног нервног система. Тако су новорођенчади осетљивије на одређене супстанце које утичу на централни нервни систем (нарочито на морфијум). Левомицетин је веома отрован за њих; то је зато што у јетри

код новорођенчади, ензими неопходни за његову биотрансформацију су неактивни.

У старосној доби, метаболизам лековитих супстанци се наставља мање ефективно: функционална активност јетре се смањује, стопа излучивања лекова од стране бубрега је поремећена. Опћенито, повећана је осјетљивост на већину лијекова у старосној доби, па стога њихова доза треба смањити.

Појединачне разлике у метаболизму више лекова и реакција на лекове објашњавају се генетским полиморфизмом, тј. постојање одређених ензима биотрансформације у популацији изоформи.

У неким случајевима, преосјетљивост на лекове може бити због наследног недостатка неких ензима укључених у хемијску модификацију. На пример, са генетским недостатком холинестеразе крвне плазме, трајање деловања мишића релаксанта дитилина драматично се повећава и може досећи 6-8 сати или више (у нормалним условима, дитилин је ефикасан за 5-7 минута). Познато је да се стопа ацетилације анти-туберкулозног лијека изониазид прилично разликује. Постоје особе са брзом и спорном метаболизацијом. Сматра се да је код особа са споро инактивацијом изониазида структура протеина која регулише синтезу ензима ацетил-трансферазе, која обезбеђује коњугацију изониазида са ацетил остатком, нарушена.

Еколошки фактори

Значајан утицај на метаболизам лекова у телу има

фактори околине као што су јонизујуће зрачење, температура, састав хране и посебно различите хемикалије (ксенобиотике), укључујући саме лековите супстанце.

ИИИ. МЕТАБОЛИЗАМ ЕТХАНОЛА У ЖИВОТУ

Катаболизам етил алкохола се обавља углавном у јетри. Од 75% до 98% етанола уведеног у тело се оксидира овде.

Оксидација алкохола је комплексан биохемијски процес у коме су укључени главни метаболички процеси ћелије. Претварање етанола у јетру врши се на три начина формирањем токсичног метаболита - ацеталдехида (Слика 12-22).

А. ОКСИДАЦИЈА ЕТХАНОЛА ОД НАД-ОДГОВОРНЕ АЛКОХОЛДЕХИДРОГЕНЕЗЕ

Главну улогу у метаболизму етанола игра НАД + -депендент ензим који садржи цинк - алкохол дехидрогеназа, који је локализован углавном у цитосолу и митохондријуму јетре (95%). Током реакције дехидрогенација етанола се јавља, ацеталдехид и смањени коензим НАДХ се формирају. Алкохол дехидрогеназа катализује реверзибилну реакцију, чији правац зависи од концентрације ацеталдехида и односа НАДХ / НАД + у ћелији.

Ензим алкохол дехидрогеназа је димер који се састоји од идентичних или сличних у полипептидним ланцима примарне структуре кодиране алелима једног гена. Постоје 3 изоформе алкохол дехидрогеназе (АДХ): АДХ1, АДХ2, АДХ3, који се разликују у структури протомера, локализације и активности. За Европљане карактеристично је присуство АДХ изоформи.1 и АДХ3. Изоформа АДХ превладава у неким источним нацијама.2, који се карактерише високом активношћу, то може бити разлог њихове повећане осетљивости на алкохол. Код хроничног алкохолизма, количина ензима у јетри не повећава, тј. то није индуцибилни ензим.

Б. ОКСИДАЦИЈА ЕТАНОЛА СА УЧЕШЋЕЊЕМ ЦИТОКРУМА450-ДЕПЕНДЕРАТИВНИ СИСТЕМ ЕТАНЕСУЛТИБОРНИНГА МИЦРОСОМАЛА

Цитоцхроме П450-Зависна микросомална еколокислиаиусцхаиа систем (МЕОС) је локализована у мембрани глатког ЕР хепатоцита. МЕОС игра незначајну улогу у метаболизму малих количина алкохола, али је индукован етанолом, другим алкохолима и лековима као што су барбитурати и постаје суштински када их злоупотребљавају. Овај начин оксидације етанола се јавља уз учешће једне од изоформа Р450 - изоензим П450 ИИ Е1. Код хроничног алкохолизма, оксидација етанола се убрзава за 50-70% због хипертрофије ЕР и индукције цитокрома П450 ИИ Е1.

Сл. 12-22. Метаболизам етанола. 1 - оксидација етанола са НАД + -зависним алкохол дехидрогеназом (АДХ); 9 - МЕОС - микросомални систем за етанол-оксидацију; 3 - оксидација етанола помоћу каталазе.

Поред главне реакције, цитокром П450 катализује стварање реактивних врста кисеоника (О2 -, Х2Ох2), који стимулишу ФЛООР у јетри и другим органима (види одељак 8).

ин оксидација етанола помоћу каталазе

Мању улогу у оксидацији етанола игра каталаза, која се налази у пероксисомима цитоплазме и митохондријума ћелија јетре. Овај ензим разбија око 2% етанола, али истовремено користи водоник-пероксид.

д. метаболизам и токсичност ацеталдехида

Ацеталдехид формиран из етанола се оксидира у сирћетну киселину два ензима: ФАД-зависна алдехид оксидаза и НАД + -депендент ацеталдехид дехидрогеназа (АХД).

Повећањем концентрације ацеталдехида у ћелији узрокује индукција ензима алдехид оксидазе. Током реакције формирају се сирћетна киселина, водоник-пероксид и други активни облици кисеоника, што доводи до активације

Још један ензим ацеталдехид дехидрогеназе (АХД) оксидише супстрат уз учешће коенцима НАД +.

Окцентна киселина добијена током реакције активира се дејством ензим ацетил ЦоА синтетазе. Реакција се наставља коришћењем коенцима А и АТП молекула. Добијени ацетил ЦоА, зависно од односа АТП / АДП и концентрације окса-лоацетата у митохондријама хепатоцита, може "запалити" у ТЦА циклусу, прећи на синтезу масних киселина или кетонских тијела.

У различитим ткивима људског тела постоје полиморфне варијанте АХД. Карактерише их широка специфичност супстрата, различита дистрибуција преко ћелија ткива (бубрега, епитела, слузнице

желудац и црева) иу ћелијским одељцима. На пример, изоформ АХД, локализован у митохондријама хепатоцита, има већи афинитет за ацеталдехид од цитосолног облика ензима.

Ензими укључени у оксидацију етанола - алкохол дехидрогеназе и АХД - су различито распоређени: у цитосолу, 80% / 20% и митохондријама, 20% / 80%. Приликом примања великих доза алкохола (више од 2 г / кг) због различитих степена оксидације етанола и ацеталдехида у цитосолу, концентрација остатка нагло повећава. Ацеталдехид је врло реактивно једињење; може не-ензимски ацетилат СХ-, НХ2-групе протеина и других једињења у ћелији и нарушавају њихове функције. У модификованим (ацетилираним) протеинима може доћи до унакрсног повезивања, који нису типични за нативну структуру (на примјер, у екстрацелуларним матричним протеинама, еластину и колагену, неки хроматински протеини и липопротеини који се формирају у јетри). Ацетилација нуклеарних, цитоплаземских ензима и структурних протеина доводи до смањења синтезе протеина извезених од стране јетре у крв, као што је албумин, који, уз одржавање носача колоидног осмотског притиска, такође учествује у транспорту многих хидрофобних супстанци у крви (види одељак 14). Поремећај албумин у комбинацији са штетним ефектом ацеталдехида на мембрану прати улазак у ћелије концентрације градијента натријумова иона и воде, осмотско отицање ових ћелија и кршење њихових функција.

Активна оксидација етанола и ацеталдехида доводи до повећања односа НАДХ / НАД +, што смањује активност НАД + -зависних ензима у цитосолу и мање значајно у митохондријама.

Еквилибријум следеће реакције помера се десно:

Дихидроксиацетон фосфат + НАДХ + Х + ↔ глицерол-3-фосфат + НАД +,

Пируват + НАДХ + Х + ↔ Лактат + НАД +.

Обнављање дихидроксиацетон фосфата, интермедијарног метаболита гликолизе и глуконеогенезе, доводи до смањења стопе

глуконеогенеза. Формирање глицерол-3-фосфата повећава вероватноћу синтезе масти у јетри. Повећање концентрације НАДХ у поређењу са НАД + (НАДХ> НАД +) успорава реакцију оксидације лактата, повећава однос лактата / пирувата и додатно смањује брзину глуконеогенезе (видети одељак 7). У крви се повећава концентрација лактата, доводи до хиперлактацидемије и лактацидозе.

НАДХ се оксидира помоћу ензима респираторног ланца НАДХ-дехидрогенасе. Појава трансмембранског електричног потенцијала на унутрашњој митохондријској мембрани не доводи до синтезе АТП-а у потпуности. Ово је спречено узнемиравањем структуре митохондријалне унутрашње мембране узроковане мембранотропском акцијом етил алкохола.

и штетног дејства ацеталдехида на мембрану.

Може се рећи да ацеталдехид индиректно активира ПОЛ, јер повезивањем СХ група глутатиона смањује количину активног (смањеног) глутатиона у ћелији, што је неопходно за функционисање ензим глутатион пероксидазе (види одељак 8) који је укључен у катаболизам Х2Ох2. Акумулација слободних радикала доводи до активације пероксидације липида мембрана и поремећаја структуре липидног двослоја.

У почетним фазама алкохолизма, оксидација ацетил ЦоА у циклусу ТЦА је главни извор енергије за ћелију. Вишак ацетил ЦоА у цитрату напушта митохондрије, а синтеза масних киселина почиње у цитоплазми. Овај процес, поред АТП, захтева учешће НАДПХ-а,

Слика 12-23. Ефекат етанола у јетру. 1 → 2 → 3 - оксидација етанола у ацетат и његова претварање у ацетил ЦоА

(1 - реакција је катализована алкохол дехидрогеназом, 2 - реакција је катализована од стране АХД). Стопа формирања ацеталдехида (1) често када се узима велика количина алкохола је већа од брзине његове оксидације (9), па се ацеталдехид акумулира и утиче на синтезу протеина (4), инхибирајући га, а такође смањује концентрацију редукованог глутатиона (5) шта се активира ФЛООР. Стопа глуконеогенезе (6) се смањује, пошто висока концентрација НАДХ настала у реакцијама оксидације етанола (1, 9) инхибира глуконеогенезу (6). Лактат се пушта у крвоток (7), а развија се лактична ацидоза. Повећање концентрације НАДХ успорава брзину ТЦА; ацетил ЦоА се акумулира, синтеза кетонских тијела је активирана (кетоза) (8). Оксидација масних киселина такође успорава (9), повећава синтезу масти (10), што доводи до гојазности јетре и хипертриацилгликемије.

који се формира током оксидације глукозе у пентозном фосфатном циклусу. Масне киселине и глицерол-3-фосфат формирају ТАГс, који се излучују у крв као део ЛДЛП. Повећана производња ЛПОПП од стране јетре доводи до хипертриакиликолемије. Код хроничног алкохолизма, смањење синтезе фосфолипида и протеина у јетри, укључујући и апопротеине који су укључени у стварање ЛДОНП-а, узрокује интрацелуларну акумулацију ТАГ и гојазност јетре.

Међутим, током периода акутног алкохолног узнемиравања, упркос присуству велике количине ацетил-ЦоА, недостатак оксало-ацетата смањује брзину формирања цитрата. Под овим условима, вишак ацетил ЦоА иде у синтезу кетонских тијела која улазе у крв. Повећање концентрације лактата, ацетокетатне киселине и β-хидроксибутира у крви изазива метаболичку ацидозу приликом алкохола.

Као што је већ поменуто, формирање ацеталдехида из етанола наставља се под дејством алкохол дехидрогеназе. Стога, с повећањем концентрације ацеталдехида и НАДХ у ћелијама јетре, смјер реакције се мења - етанол се формира. Етанол је мембранотропно једињење, он се раствара у липидном двослоју мембрана и нарушава њихове функције. Ово негативно утиче на трансмембрански транспорт супстанци, међуцеличне контакте, интеракције рецептора ћелија са сигналним молекулима. Етанол може проћи кроз мембрану у екстрацелуларни простор и крв, а затим у било коју ћелију тела.

ефекат етанола и ацеталдехида на метаболизам ксенобиотика и лекова у јетри

Природа утицаја етанола на метаболизам ксенобиотика и лекова зависи од стадијума алкохолне болести: почетне фазе алкохолизма, хроничног алкохолизма или акутног облика алкохола.

Микросомски систем за етанол-оксидацију (МЕОС) заједно са метаболизмом етанола укључен је у детоксикацију ксенобиотика и лекова. У почетној фази алкохолне болести, биотрансформација лековитих супстанци се активније одвија захваљујући индукцији ензима система. Ово објашњава феномен "отпорности" на лекове. Међутим, код акутне тровања етанолом, биотрансформација лекова је инхибирана. Етанол се такмичи са ксенобиотиком за везивање за цитокром П450 ИИ Е1, узрокује преосетљивост (лек "нестабилност") неким лековима узетим истовремено са њим.

Поред тога, људи који пате од хроничног алкохолизма, посматрају селективну индукцију изоформе П450 ИИ Е1 и конкурентна инхибиција синтезе других изоформи укључених у метаболизам ксенобиотика и лекова. Злоупотреба алкохола такође индукује синтезу глукуронил трансферазе, али формирање УДП-глукуроната је смањено.

Алкохол дехидрогеназа има широку специфичност супстрата и може оксидовати различите алкохоле, укључујући метаболите срчаних гликозида - дигитоксина, дигоксина и гитоксина. Конкуренција етанола са срчаним гликозидима за активни центар алкохола и хидрогеназе доводи до смањења брзине биотрансформације ове групе лекова и повећава ризик од њиховог нежељеног дејства код појединаца који узимају велике дозе алкохола.

Повећање концентрације ацеталдехида изазива бројне поремећаје структуре протеина (ацетилација), мембране (ПОЛ), модификације глутатиона, неопходне за један од најважнијих ензима за детоксификацију ксенобиотика - глутатион-трансферазу и ензимску антиоксидативну одбрану глутатион-пероксидазе. Према томе, приказани подаци указују на то да алкохолно оштећење јетре прати кршење најважније функције овог тела - детоксикација.


Море Чланака О Јетри

Исхрана

Холециститис (К81)

Изузети: са холелитијазом (К80.-)У Русији је Међународна класификација болести 10. ревизије (ИЦД-10) усвојена као јединствени регулаторни документ који објашњава инциденцију, узроке јавног позива до здравствених установа свих одељења, узроке смрти.
Исхрана

Напад жлебова

У 24 сата јетра произведе око 2 литра жучи. Ова јединствена и сложена композиција течности укључена је у распадање масти, апсорпција многих витамина, стимулише кретање кроз црева. Ако жучна кесица (ГИ) функционише нормално, онда многи људи чак и не знају где се налази.